不孕症

不孕症

概述:不孕症是生育年龄已婚的男女人群中的常见病,在我国已婚夫妇中有10%~15%不能生育,其病因有1/3来自男性,2/3来自女性。根据世界卫生组织(WHO)1990年的调查报告,在世界范围内其发生率为8.3%,在美国的发生率是14.3%。
    不孕症(infertility)系指凡婚后夫妇有正常的性生活、未避孕、同居2年而未受孕的一种病症。近十几年来,关于不孕症在时间诊断标准上尚未统一,国内外关于婚后受孕时间的标准数据悬殊太大,曾在诊断不孕症的时限上有变动,如我国传统的不孕症诊断是:凡婚后夫妇同居3年,未避孕而未受孕称不孕症。近年来又有人主张:凡婚后夫妇同居1年,未避孕而不能受孕称不孕症。由于我国提倡晚婚,计划生育,故前者所定时间太长,拖延了治疗时机,而后者又因时间过短,不孕症的结论为时过早。因此,不孕症的时限标准定为2年比较符合我国国情。
    不育症(give not birth)系指妇女曾有过妊娠,但是可能因母体或胎儿、胎儿的附属物等方面存在某些对妊娠不利的内在不利因素,或某些对妊娠不利的外在不良因素,而在妊娠后引起流产、早产、死产,较长时间而未获得存活婴儿的一种病症。
    原发不孕(primary infertility)是指婚后夫妇有正常的性生活,未避孕而又从未妊娠的一种病症。
    继发不孕(secondary infertility)系指妇女婚后曾妊娠或生育过正常婴儿,而时隔2年或2年以上未避孕也未再妊娠的一种病症。
    绝对性不孕(absolute infertility)系指夫妇双方不论是哪方有先天性或后天性的严重解剖学上的异常或生理性缺陷,不论采用何种方法治疗均无法矫治成功,而致不孕的一种临床征象,如先天性无子宫。
    相对性不孕(relative infertility)系指造成受孕困难的某种病因降低了生育能力,致使患者暂时不能受孕,但通过治疗仍能受孕,如子宫发育不良等。

流行病学

流行病学:国家计划生育委员会1988年组织全国2‰生育节育抽样调查,选用1976年到1985年初婚妇女,总的不孕率为6.89%。1976年为11.32%,1985年为3.89%。天津市不孕率最低,为3.53%,青海省最高为19.08%。京、津、沪和华北地区不育率显著低于其他地区,可能和保健条件有关。结婚年龄过小,生殖系统发育尚不成熟,不孕率高。结婚年龄大于30岁,特别是大于35岁,卵巢功能下降,不孕率增长。人类的生育率有关因素:①性交的次数:在4年3个月中每周性交次数少于1次,怀孕率为16%,1~2次为32%,3~4次为51%,5次以上为83%;②女方年龄:20岁者12个月内怀孕为65%,30岁者12个月内怀孕为54%,40岁者12个月内怀孕为40%。
    发病率是指结婚满2年时的妇女患不孕症所占的比率。患病率是指在育龄人群中(22~40岁)不孕症患者的比率。患病率要比发病率低,是因为有些妇女随着结婚年数的增多得到恰当的治疗,而从不孕变为已孕。
    不孕症的发病率及患病率和社会因素有关。在各国各地区均有很大差别,这与社会发展、民族习俗、文化卫生等因素有关,如我国的不孕症发病率低于日本(20%)、英国(17%)和美国(15%)。在一些发达国家,每6对夫妇中即有1对不育。我国自改革开放以来,不孕症也有明显增加的趋势,这和晚婚、晚育、婚前或计划外妊娠行人工流产、性传播性疾病等有关,因此必须加强宣教。

病因

病因:不孕的原因可能在女方、男方或男女双方。属女方因素约60%,男方因素约30%,属双方因素约10%。
    1.女性不孕因素
    (1)外阴阴道因素:
    ①外阴、阴道发育异常:两性畸形包括真两性畸形和假两性畸形,后者如睾丸女性化、先天性肾上腺皮质增生、卵巢男性化等。
    处女膜发育异常:处女膜闭锁、坚硬处女膜等。
    阴道发育异常:先天性阴道完全或部分闭锁,双阴道或阴道中隔。
    ②瘢痕狭窄:阴道损伤后形成粘连瘢痕性狭窄,影响精子进入宫颈,影响授精。
    ③阴道炎症:主要有滴虫性阴道炎和真菌性阴道炎,轻者不影响受孕,严重时大量白细胞消耗精液中存在的能量物质,降低精子活性,缩短生存时间,甚至吞噬精子而影响授精。
    (2)宫颈因素:宫颈是精子进入宫腔的途径,宫颈黏液量和性质都会影响精子能否进入宫腔。
    ①宫颈发育异常:先天性宫颈狭窄或闭锁,轻者经血排除不畅、经量减少、痛经,可能并发子宫内膜异位症。宫颈管发育不良,细长,影响精子通过;宫颈管黏膜发育不良则腺体分泌不足。
    ②宫颈炎症:严重时宫颈管内脓性白带增多、黏稠,影响精子穿透。
    ③宫颈赘生物:宫颈息肉、宫颈肌瘤等阻塞宫颈管影响授精。
    (3)子宫因素:
    ①子宫先天性畸形:子宫发育异常  如先天性子宫缺如、残角子宫、双角子宫、纵隔子宫等均影响受孕。
    ②内膜异常:子宫内膜炎、内膜结核、内膜息肉、内膜粘连或子宫内膜分泌反应不良等影响受精卵着床。
    ③子宫肿瘤:内膜癌引起不孕,子宫内膜不典型增生患者大部分不孕,子宫肌瘤可影响受孕,黏膜下肌瘤可以造成不孕或孕后流产。
    (4)输卵管因素:输卵管具有运送精子、拾卵及将受精卵运送至宫腔的功能。输卵管病变是不孕症最常见因素,任何影响输卵管功能的因素都影响授精。
    ①输卵管发育不全:输卵管发育不良影响蠕动,不利于运送精子、卵子和受精卵,易于发生输卵管妊娠;先天性输卵管过度细长扭曲影响精子或卵子的运行。
    ②输卵管炎症:输卵管炎可造成伞端粘连或管腔阻塞,输卵管与周围组织粘连影响蠕动而不孕。输卵管结核造成输卵管僵直、瘘道等。
    ③输卵管周围病变:以子宫内膜异位症为多,异位内膜在输卵管内形成结节或盆腔外异位内膜造成输卵管粘连。
    (5)卵巢因素:
    ①卵巢发育异常:多囊卵巢、卵巢未发育及卵巢发育不全。
    ②子宫内膜异位症:传统的观点认为子宫内膜异位症即为子宫内膜超过宫腔范围(不包括子宫肌层)的外在生长。当具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆黏膜以外的身体其他部位时,称为子宫内膜异位症(endometriosis)。子宫内膜异位症与不孕关系,据天津与上海两地报告,子宫内膜异位症患者原发不孕占41.5%~43.3%,继发不孕为46.6%~47.3%,而正常人群不孕率为15%。重度子宫内膜异位症造成粘连,影响卵巢功能,妨碍卵细胞的成熟与释放。
    ③黄素化未破裂卵泡综合征(luteinized unruptured follicle syndrome,LUFS):Brosen推测LUFS是子宫内膜异位症致病因素之一,依据是LUFS者由于卵泡未破裂,腹水中17-β雌二醇和孕酮较正常为少,失去对异位子宫内膜细胞的抑制力,患者卵巢无排卵。
    ④黄体功能不足:异位症患者黄体期分泌不足影响受孕。
    ⑤卵巢肿瘤
    (6)排卵障碍:引起卵巢功能紊乱而致不排卵的因素都可致不孕。
    ①中枢性影响:下丘脑-垂体-卵巢功能轴紊乱,引起月经失调,如无排卵性月经、闭经等;垂体肿瘤引起卵巢功能失调而致不孕;精神因素如过度紧张、焦虑对下丘脑-垂体-卵巢轴可产生影响,抑制排卵。
    ②全身性疾病:重度营养不良、过度肥胖或饮食中缺乏某些维生素特别是E、A和B,可影响卵巢功能;内分泌代谢方面的疾病如甲状腺功能亢进或低下,肾上腺皮质功能亢进或低下,重症糖尿病等也能影响卵巢功能导致不孕。
    ③卵巢局部因素:先天性卵巢发育不全,多囊卵巢综合征、卵巢功能早衰、功能性卵巢肿瘤如颗粒-卵泡膜细胞瘤、睾丸母细胞瘤等影响卵巢排卵;卵巢子宫内膜异位症不但破坏卵巢组织,且可造成严重盆腔组织粘连而致不孕。
    2.男性不孕因素  主要是生精障碍与输精障碍。应行外生殖器和精液的检查,明确有无异常。
    (1)精液异常:如无精子或精子数过少,活力减弱,形态异常。
    影响精子产生的因素有:
    ①先天发育异常:先天性睾丸发育不全不能产生精子;双侧隐睾导致曲精管萎缩等妨碍精子产生。
    ②全身因素:慢性消耗性疾病,如长期营养不良、慢性中毒(吸烟、酗酒)、精神过度紧张可能影响精子产生。
    ③局部原因:腮腺炎并发睾丸炎导致睾丸萎缩;睾丸结核破坏睾丸组织;精索静脉曲张有时影响精子质量。
    (2)精子运送受阻:附睾及输精管结核可使输精管阻塞,阻碍精子通过;阳萎、早泄不能使精子进入女性阴道。
    (3)免疫因素:精子、精浆在体内产生对抗自身精子的抗体可造成男性不孕,射出的精子发生自身凝集而不能穿过宫颈黏液。
    (4)内分泌功能障碍:男性内分泌受下丘脑-垂体-睾丸轴调节。垂体、甲状腺及肾上腺功能障碍可能影响精子的产生而引起不孕。
    (5)性功能异常:外生殖器发育不良或阳萎性交困难等。
    3.男女双方因素
    (1)缺乏性生活的基本知识。
    (2)男女双方盼子心切造成的精神过度紧张。
    (3)免疫因素:近年来对免疫因素的研究认为有两种免疫情况影响受孕。
    ①同种免疫:精子、精浆或受精卵是抗原物质,被阴道及子宫内膜吸收后,通过免疫反应产生抗体物质,使精子与卵子不能结合或受精卵不能着床。
    ②自身免疫:认为不孕妇女血清中存在透明带自身抗体,与透明带反应后可防止精子穿透卵子,因而阻止授精。
    4.影响因素  影响受孕的一般因素,是排除生殖系统发育异常或生殖系统有器质性病变而影响生育,还有以下因素可影响受孕。
    (1)年龄:男性生育力最强年龄为24~25岁,女性为21~24岁。据有些学者统计,不论男女在35岁之前生育能力无显著区别,而在35岁之后其生育能力逐渐下降,不孕的发生可上升至31.8%,40岁之后不孕可达70%,而到45岁之后则很少妊娠。
    (2)营养:营养与生殖功能的关系密切,据文献报道,婚后严重营养不良,贫血,消瘦及经济落后的生活贫困地区的妇女受孕能力较低或不孕。然而另一个极端是营养过剩,即过度肥胖,也可引起性腺功能减退,导致不孕或生育能力下降。
    (3)微量元素与维生素:近年来有许多国内外学者注意到微量元素即锌、锰、硒、铜等元素,还有维生素E、A、C、B12等与男女的性功能,性激素的分泌有密切关系,这些微量元素和维生素对维持人体生殖内分泌的功能及下丘脑-垂体-性腺轴功能的协调起重要作用。如果微量元素严重不足甚至维生素缺乏者同样可以降低受孕能力或引起不孕。
    (4)精神因素:有的学者发现精神过度紧张或过度忧虑、焦急,致妇女情绪紊乱及各种心理失调,随后通过神经内分泌系统对下丘脑-垂体-卵巢之间的内分泌平衡产生影响,导致不排卵和闭经而不孕。
    (5)其他方面:不论男女,若存在不良嗜好,也会影响其生育能力,如长期吸烟、酗酒或接触麻醉药品、有毒物质,对男女的生育能力也存在不利影响,还有环境及职业性的污染,如噪音、化学染料、汞、铅、镉等同样可影响妇女的生育能力。

发病机制

发病机制:不孕症是由于多种疾病和病因所致,所以发病机制不尽相同。

临床表现

临床表现:患者有闭经、痛经、稀发月经或少经、不规则阴道出血或子宫颈、阴道炎性疾病致阴道分泌物增多、附件肿物、增厚及压痛;毛发分布异常;乳房及分泌异常;子宫内膜发育迟缓、子宫发育不良和畸形;重度营养不良、体型和体重指数(body mass index,BMI)即体重(kg)/身高(m2)异常等等。

并发症

并发症:不育症是影响男女双方身心健康的世界性问题。国际妇产科联合会1990年估计,由于男性因素造成不育占8%~22%,女性因素占25%~37%,双方因素为21%~38%。在育龄期约有8%对夫妇有某些不育问题,以此推算,全世界有5000万~8000万人有不能生育的问题。每年约有200万对新的不育症夫妇,不同程度地出现心理家庭问题。

实验室检查

实验室检查:
    1.孕激素试验  判断卵巢有无雌激素分泌可行孕激素试验。
    方法:每天肌肉注射黄体酮20mg,用3天,或每天肌内注射10mg,用5天;亦可每天口服甲地孕酮5mg,用5天。
    若停药后3~7天出现阴道出血,表明该妇女体内有一定的雌激素,为Ⅰ度闭经;若无出血则为阴性,可能因为体内雌激素水平极低、子宫内膜增生不良,子宫内膜被破坏或缺如(如严重子宫内膜结核病、宫腔粘连或幼稚型子宫等)。
    2.雌激素试验  孕激素试验阴性者可以行雌激素试验,以确定孕激素试验阴性原因是否为雌激素水平低下。
    方法:口服己烯雌酚1mg/d,共20天,停药后阴道出血为Ⅱ度闭经,表明体内雌激素水平低下。其病因在卵巢、垂体或下丘脑功能不良。若做GnRH垂体兴奋试验后阴道无出血,则可明确子宫性闭经。
    3.FSH、LH、PRL测定  适当时测定血中的各种激素水平,可获得卵巢的功能状态及其影响环节等方面较多的信息,检测血清中FSH、LH、PRL、E2可以鉴别卵巢或垂体性排卵障碍于闭经。如确定卵巢是否已丧失分泌雌激素的能力,或因缺乏促性腺激素而卵巢不分泌甾体激素。用放射免疫法测定促性腺激素,按血清FSH、LH、PRL、E2值来鉴别卵巢或垂体性排卵障碍与闭经(表1)。
    (1)PRL:正常值为0~20µg/L,PRL>25µg/L,而FSH/LH水平低,则属高催乳素血症(hyperprolactinemia),PRL升高时应进一步作头颅X线摄片或CT检查,排除垂体肿瘤。
    (2)月经周期中FSH正常值为5~20U/L,LH为5~25U/L。
    ①FSH、LH值>40U/L,可能的情况有:卵巢功能障碍,卵巢早衰,或卵巢发育不全,卵巢不敏感综合征,分泌促性腺激素的肿瘤,17-羟化酶缺乏引起的原发性闭经等。对原发性闭经患者,应作染色体核型分析及分带检查。
    ②LH>25U/L而FSH值正常、E2偏高或正常,特别是LH/FSH>3时,则可能为多囊卵巢综合征,这时测定雄激素可发现雄烯二酮常上升。
    ③FSH,LH均<5U/L,示垂体功能减退,病变可能在垂体或下丘脑,而垂体与下丘脑病变的区别,需借助GnRH试验,如结果不明确,则做蝶鞍多向断层摄片或CT检查有无异常,多向断层摄片异常时进行眼底检查。
    4.GnRH垂体兴奋试验  GnRH垂体兴奋即LHRH试验,它可以区别下丘脑或垂体性闭经,提示GnRH治疗反应。
    方法:3ml生理盐水加入50µg 10肽GnRH静脉推注。分别取注射前后15,30,60和120min的血清测LH。LH峰值出现在用药后15~30min,峰值出现在用药后15~30min且绝对值增加7.5µg/L以上或LH较用药前增高3倍以上为正常反应,垂体功能良好;峰值出现在用药后60~90min为延迟反应;若LH基值低,在6µg/L以下,用药后增加值低于基值2倍为低反应。
    结果分类:①用药前FSH、LH低或正常,用药后反应正常为下丘脑功能不全型;②用药前FSH、LH低,用药后无反应为垂体功能不全型;③用药前FSH、LH基值大于30U/L,用药后垂体过度反应,为卵巢功能不全型,提示卵巢性闭经;④用药前LH高,为FSH一倍,用药后LH为过度反应,用药前FSH低或正常,用药后反应正常为多囊卵巢综合征。
    5.克罗米酚试验  克罗米酚试验方法:Ⅰ度闭经者在停药后阴道出血第5天口服克罗米酚,50~100mg/d,共5天。阳性提示轻度下丘脑型闭经。
    克罗米酚可用于判断发育迟缓女性的生殖轴是否正常。
    6.促性腺激素试验  克罗米酚试验阴性,孕激素试验或雌激素试验阳性。于撤药阴道出血后第5天肌注HMG 70~150U/d,在连续用药过程中监测排卵,卵泡成熟时,再肌注HCG 5000~10000U/d,有排卵为促性腺激素试验阳性。
    7.ACTH兴奋试验  ACTH 20mg,肌注,分别测用药前、后24h尿17-酮类固醇和17-羟类固醇排泄量。PCOS者反应正常,而肾上腺皮质功能异常者17-酮类固醇和17-羟类固醇均明显增高。
    8.地塞米松抑制试验  适用于闭经男性化患者。地塞米松0.5mg,每6小时1次,共2天或7天,比较用药前尿17-酮类固醇,17-羟类固醇,血睾酮,血脱氢表雄酮等变化。若垂体-肾上腺皮质轴功能正常,则用药后由于负反馈作用,抑制ACTH,尿17-酮类固醇和17-羟类固醇值降低。但Cushing综合征、肾上腺皮质肿瘤患者则不降低。
    9.促甲状腺素释放素(TRH)刺激试验  TRH为一种三肽,能刺激垂体细胞,分泌促甲状腺素与催乳素患者先排尿,卧床休息20min,将100µg TRH溶于生理盐水中快速静脉注射在5,10,15,30与60min抽血作测定,15min内催乳素(PRL)如比基值高5~10倍,此类患者有高催乳素血症的倾向。一般PRL<120µg/L为正常反应,120~150µg/L为可疑,>150µg/L为过度反应。

其他辅助检查

其他辅助检查:
    1.子宫颈黏液改变  宫颈黏液每天的分泌量为20~60ml,黏液呈碱性,pH值在7~8.5,排卵期黏液清亮,有利于精子的穿透。
    (1)宫颈黏液结晶的分类:最典型的羊齿植物状结晶,主干粗,分支密而长。不典型的,分支少而短或树枝形象比较模糊,或黏液中只见到椭圆体。
    (2)排卵前期的变化:黏液量增多,质稀薄,拉丝性增加,可达阴道口,为10cm长。镜下呈典型羊齿植物状结晶。排卵后受孕激素影响,宫颈口逐渐关闭,黏液量减少,羊齿状结晶逐步为椭圆体代替。
    (3)性交后试验:近排卵期性交后卧床30s~1h后来院查子宫颈黏液,检查子宫颈黏液中的精子是否存活。正常值为10~15活精子/HP,精子存活率受到子宫颈黏液性质,其中有无抗精子抗体及精液本身的影响。
    2.阴道涂片  一般采取阴道上方侧壁的刮片,用95%乙醇固定,巴氏染色。观察阴道各层,包括底层、中层、表层的比例。表层有角化前及角化细胞。在轻度雌激素的影响下,角化细胞占20%以下;中度雌激素影响,角化细胞占20%~60%;高度雌激素影响,角化细胞占60%以上,已超过正常排卵期水平。一般按成熟指数(MI)报告即:底层细胞%/中层细胞%/表层细胞%,如左侧数字增大即“左移现象”,表明雌激素水平下降,如右侧数字增大即“右移现象”,则表明雌激素水平增高。为了解体内雌激素变化可连续做阴道涂片观察。
    3.黄体酮试验  对闭经患者给予黄体酮20mg,肌注1次/d,共3~5天,如子宫内膜已受到雌激素刺激的准备,撤退性出血多发生在2天后至2周内。试验阳性表明体内尚有一定量的雌激素产生,属闭经Ⅰ度,如为阴性,须再做人工周期试验。
    4.人工周期试验  先用雌激素,如每天口服乙底酚0.5~1mg或结合雌激素0.625~1.25mg,连续21天,最后7天加用黄体酮,停药2天至2周内看有无撤退性出血,如有出血表明子宫内膜无问题,对雌、孕激素有反应,而是卵巢不能产生足量雌、孕激素,属Ⅱ度闭经。如无撤退性出血,提示内膜的问题,主要是发生在子宫内膜结核或多次刮宫后,内膜形成瘢痕或宫腔粘连(Asherman综合征)。
    5.垂体兴奋试验  可采用国产GnRH-a9肽-阿拉瑞林(alarelin)25µg,静脉注射15min后LH(黄体生成激素)升高2.5倍,60min后升高3.1倍。如不正常可能表示垂体功能受到损害。
    6.血液激素测定、染色体分析及免疫学  一般采取放射免疫方法,包括垂体卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)、催乳素(PRL),前4种激素水平的周期性变化明显,LH及FSH峰在排卵前24h出现,LH峰前24h有E2峰。排卵后P值才有所增长,报告测定值时一定要标明月经周期的天数。要了解卵巢的基本状态或其储备能力,应当在月经周期第3天采血,近绝经期FSH升高表明卵巢储备能力降低。LH/FSF,T及PRL值在诊断PCOS及闭经泌乳综合征中的意义见前述。
    有特殊指征时,如原发性闭经或生殖器发育异常,应做染色体核型检查。
    女方抗精子抗体抗心磷脂抗体检查,可应用酶联免疫吸附试验测定(ELISA)测血液中抗体,阳性对妊娠有不利影响。
    7.连续B超监测卵泡发育及排卵  阴道B超探头接近盆腔器官,不需充盈膀胱,可以较准确地观察卵泡发育,子宫内膜厚度及特点。一般于月经周期第8天开始,优势卵泡直径接近18~22mm时排卵,卵泡消失,盆腔内出现液体。优势卵泡不破裂而突然增大,可能是LUFS。如逐步缩小即是卵泡闭锁。
    8.精液化验
    (1)精子密度:用血球计数器,数10方格以100万/ml计算。
    (2)精子活动度:数20方格内的活动精子,如小于1000万/ml,应数100方格,包括活动精子及精子总数,活动度为活动精子数(20~100格内)×100/精子总数(20~100格内同上),活动度分为4级:Ⅲ级直线快速前进;Ⅱ级直线慢速前进;Ⅰ级原地打转;0级不活动,各实验报告方式不一致,Macleod算法为0~4,0表明不活动,1表明活动不前进,2表明前进但速度慢,3为正常前进活动,4为快速前进。
    (3)精子形态:精液1滴加PBS 1%甲醛(formaldehyde)。用1%Eosin染色,用10% Nigrosin复染,观察200个精子,分为精子头异常、精子尾异常、中段异常。
    正常精液化验结果:计数>2000万/ml,活动度(Ⅲ+Ⅱ级)>40%(2h内),正常形态>30%,抗精子抗体试验(-)。每一标本内至少含1000万活动精子,显微镜高倍镜下可见7~8个活动精子,且无凝集。精浆量≥2.0ml,pH值7.2~7.8,白细胞<1×106/ml,高倍镜下<3~4个。
    9.子宫输卵管造影  造影时间选在月经干净后2~7天,造影后24h避免剧烈活动。如局部造影剂堆积,表明盆腔内有粘连(图1,2)。全身严重病患、子宫出血、刮宫术后禁忌做此项检查。
    10.腹腔镜检查  在腹腔镜直视下观察盆腔,并经宫颈口注入稀释的美蓝液20ml,行输卵管通液,通畅者注入美蓝液无阻力,即见美蓝液自伞端流出,通而不畅者推液时有轻度阻力,输卵管先膨大,屈曲,再见美蓝液从伞端流出。不通者推液阻力大,未见美蓝液自伞端流出,而从宫颈口漏出。盆腔内病变表明输卵管不通及通而不畅的原因为盆腔结核、子宫内膜异位症及各种原因引起的盆腔炎症。盆腔结核者输卵管肿胀,与周围组织广泛粘连,或将卵巢和输卵管包裹,盆腔呈全封闭或半封闭状态。其他结核特点如前述,有的还伴随输卵管瘘。子宫内膜异位症表现为盆腔腹膜内膜植入灶,卵巢巧克力囊肿,子宫后壁和直肠密切粘连。一般盆腔炎造成的输卵管不通或通而不畅者,输卵管外观正常,有的表现为输卵管卵巢炎性包块,输卵管伞部卷曲或与周围组织粘连,有输卵管积水者则输卵管增粗,管壁薄,宫腔中有液体滞留,有的是单纯输卵管伞端粘连。
    11.宫腔镜检查  直视下检查子宫腔内情况,对子宫内膜息肉、内膜增生、黏膜下小型子宫肌瘤、早期子宫内膜癌、宫腔粘连、宫腔瘢痕、宫腔不全纵隔、宫内膜钙化等的诊断直观有效。必要时与腹腔镜同时进行,更有利于全面评价病人的情况。
    12.输卵管镜  输卵管镜能直接进入输卵管内,检查时不仅能准确了解输卵管阻塞的部位和程度以及输卵管蠕动的情况,还能发现输卵管内的息肉、粘连、瘢痕等器质性病变。
    13.子宫内膜组织学检查  子宫内膜组织学检查能够反映卵巢功能及子宫内膜对卵巢激素的反应,并能发现子宫内膜病变,如子宫内膜结核、息肉、炎症等。排卵后子宫内膜受孕激素作用呈分泌期改变。如黄体中期内膜呈分泌期腺体分泌不足或较正常落后≥2天,结合BBT上升<12天,提示黄体功能不足。月经周期第5~6天子宫内膜仍呈分泌期变化应注意黄体萎缩不全。
    14.基础体温测定  排卵一般在周期第14天,黄体期应持续(14±2)天。每天起床前在安静状态下测试体温,温度表置舌下5~10s,记录体温,将每天体温连线,如呈双相即排卵后受孕激素影响体温上升0.3~0.6℃,月经来潮日,体温再下降。
    综合以上各种检查的评价,通气不适合作为输卵管通畅性的确诊手段,现在已基本废弃不用,因为二氧化碳(CO2)来源困难,而使用空气时有发生空气栓塞的可能性,准确率也只有50%,通液的结果也不够客观,但有时也可起到轻度粘连疏通的作用,可以作为初筛。子宫输卵管碘油造影可显示子宫及输卵管内部结构、形态、结节串珠状,卷曲增粗、僵直、积水等。X线片还可供他人参考分析,如碘油最后虽有弥散,但弥散局限表明盆腔内有粘连,或伞端增大表明伞部有阻力粘连,水油珠表明输卵管内有积液。
    世界卫生组织认为腹腔镜可以观察盆腔内情况,有优越性。通液、通气及碘油造影都有假阴性和假阳性,但碘油造影和腹腔镜检查准确率都在90%以上,有时二者的结果也不一致。
    腹腔镜检查仍属于小手术范围,可以发现微小的盆腔疾患如子宫内膜异位症,进行病灶切除及粘连分离。输卵管通畅试验应当根据病情及初步治疗效果从简易的检查到较复杂的检查。通气试验不通的假阴性为63.0%,假阳性为26.7%,通液假阴性为6.3%,假阳性为27.7%。腹腔镜见到输卵管解剖异常在不孕妇女中较多,输卵管解剖病变如输卵管旁囊肿,输卵管小囊形成,输卵管憩室等不影响妊娠;而输卵管狭窄和输卵管卷曲仅见于不孕妇女。大多数输卵管变形是由于盆腔粘连所致。

诊断

诊断:对不孕症的诊断和判断,可以分成3个方面:①查寻不孕原因;②判断预后;③制定治疗方案。
    1.女方检查
    (1)询问病史:
    ①主诉:不孕的时间、月经的情况,肥胖、有无溢乳等症状。
    ②现病史:月经异常和治疗情况,性生活史,以及以前的关于不孕的检查和结果。
    ③生长发育史:有无生长发育迟缓青春期发育是否正常,生殖器和第二性征发育情况以及有无先天性畸形。
    ④月经生育史:月经初潮、周期、经期和经量、有无痛经及其程度及最近3次月经的具体情况;并询问结婚年龄、有无避孕史(含避孕方式和避孕持续时间),有无人流史(具体手术的时间、方式和手术时的孕周),有无再婚史,过去生育情况,有无难产和产后大出血史。
    ⑤不育史:原发不育、继发不育,不育年限,是否接受治疗及疗效。
    ⑥既往史:有无内分泌疾病、代谢性疾病、精神疾病、高血压和消化系统疾病及用药史;有无感染史,如炎症、结核病;有无接触有害化学物质、放射线物质;有无手术史等。
    ⑦家族史:有无先天性遗传性疾病、了解兄弟姐妹生育情况。
    (2)全身体检:检查发育情况、身高、双臂间距、体重、心肺、内分泌器官、腹部检查,特别检查第二性征的发育和有无溢乳情况。
    (3)妇科检查:检查外阴的发育、阴毛的分布、阴蒂的大小,大阴唇是否融合;阴道是否通畅、阴道黏膜色泽、白带或分泌物性状;宫颈有无炎症,如糜烂、息肉;子宫的大小、位置和活动度;附件区有无增厚、有无肿块、肿块的大小、质地、活动度,有无压痛等。
    2.男方检查
    询问既往有无慢性疾病,如结核、腮腺炎等了解性生活情况,有无性交困难。在进行全身检查后,重点检查生殖器有无畸形和病变,特别要检查精液。

鉴别诊断

鉴别诊断:对于不孕者应注意原发性不孕症各种病因的鉴别诊断、继发性不孕症每种病因间的细小鉴别,以便得出准确结论、找到恰当有效的治疗方案。

治疗

治疗:增强体质和增进健康,纠正贫血和营养不良、积极治疗全身性慢性疾病,戒烟戒酒等都有利于不孕症患者恢复生育能力;掌握性知识,学会自我预测排卵,在排卵期(排卵前2~3天或排卵后24h内)性交,进行适当的性交次数,这些均有利于增加受孕机会。
    1.无排卵的药物治疗
    (1)药物选择原则:
    ①有高催乳素血症:当PRL>0.8nmol/L则要进一步分清引起的原因。如为药物引起,应先停药或改换药物,再进行检测;如为功能性高催乳素血症,可用溴隐亭治疗;如为垂体腺病引起者,则先用溴隐亭治疗,若治疗效果不佳,或瘤体直径>10mm或有肿瘤压迫视交叉神经出现视力障碍者,则应选用摘除腺病的手术治疗。如经上述治疗PRL已恢复正常,而仍无排卵者,可加用克罗米酚或人绝经期促性腺激素尿促性素(HMG)治疗。
    ②催乳素值正常病人的治疗:
    可按FSH和LH测定值的高低将其分成3类。
    A.低促性腺激素类(FSH LH均低于5U/L):其原因不明,有的为希恩综合征等。治疗方案为:先用雌激素或雌-孕激素周期疗法,以纠正因长期闭经所引起的子宫内膜萎缩;随后采用氯米芬(克罗米酚)或他莫昔芬(三苯氧胺)治疗;若用氯米芬(克罗米酚)无效,最后可用尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)治疗,或克罗米酚+尿促性素(HMG)+绒促性素(HCG)疗法。
    B.正常促性腺激素类(FSH、LH值介于5~40U/L):常见于多囊卵巢综合征,适用于月经延迟而无定期者。方法:先用孕激素引起撤药性子宫出血;随后采用氯米芬(克罗米酚)或他莫昔芬治疗;若伴有高雄激素症可选用泼尼松+氯米芬(克罗米酚)治疗;用氯米芬(克罗米酚)无效,改用尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)或氯米芬(克罗米酚)+尿促性素(HMG)+绒促性素(HCG)治疗;同时监测卵泡发育,待卵泡成熟时应用绒促性素(HCG)诱发排卵,最后还可选择卵巢楔形切除术。
    C.高促性腺激素类(FSH、LH值>40U/L):最多见的有卵巢早衰或卵巢对促性腺激素不敏感综合征。前者因卵巢内无或仅有极少一些卵细胞,所以药物诱发排卵难以成功;后者可用促黄体激素释放激素抑制促性腺激素,然后再用尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)治疗。
    (2)卵巢激素类药物:
    ①雌激素:用以诱发排卵和改善宫颈黏液质量。方法有单纯雌激素周期治疗和雌-孕激素联合的人工周期治疗。炔雌醇(乙炔雌二醇ethinyl estrodiol,EE),0.05mg,每晚1次,20天为1个周期。连续3~6个周期,停药后排卵,妊娠率为18%。不良反应为胃肠道反应,不增加多胎率。B超证实卵泡成熟、宫颈黏液评分高,仅为轻度排卵障碍可以用大量雌激素(常用苯甲雌二醇、结合雌激素等)模拟雌激素生理峰值,停药36h后产生LH峰值,促使排卵。已烯雌酚由于孕期使用影响胎儿发育,使用减少。
    排卵前给予少量雌激素可以改善宫颈黏液,提高妊娠率,用法:炔雌醇0.025mg/d,自月经第5天起连续7~9天。
    ②孕激素:在月经周期后半期使用孕激素或雌-孕激素联合治疗,可以改善卵巢功能,促使下一周期排卵。用法:黄体酮20mg肌注,1次/d,用5或10天;可以用黄体酮栓,25mg/栓,阴道栓塞,2次/d,用10天。雌激素水平低下者,在用药期内加服炔雌醇0.025~0.05mg/d。鉴于黄体酮有促进LH分泌作用,对于卵泡发育正常而不排卵者,可以在月经周期第25天仍无排卵时肌注黄体酮25mg,诱发排卵。
    ③雌-孕激素周期治疗:有复合法和序贯法两种,两种方法均模拟月经生理周期,使垂体休息,调节下丘脑-垂体功能,停药后卵巢功能反跳,使下次周期排卵。前者使用雌-孕激素的联合治疗如口服避孕药,后者先用雌激素了,后半周期时加用孕激素。
    ④非固醇类雌激素类似药物的治疗:
    A.克罗米酚(clomiphene citrate,CC):又称氯米酚、氯蔗酚胺、生育丸、舒经酚等,是简单安全、有效的一种诱发排卵药物。
    用药指征:患者应有正常雌激素水平,经黄体酮试验能产生撤药性阴道流血;下丘脑-垂体-卵巢轴完整,对雌二醇能产生雌激素正反馈作用,血清催乳素值正常。上述两个条件必须兼备。
    治疗对象:多囊卵巢综合征过去方法为行卵巢楔形切除,现在可以用氯米酚(克罗米酚)治疗;继发性的低或正常促性腺激素性闭经,如紧张性闭经(又称下丘脑性闭经),用避孕药后闭经等;溢乳闭经用溴隐亭无效时,可加用氯米酚(克罗米酚);无排卵性功血特别是青春期无排卵性功血;黄体功能不足。
    用药方法:第1疗程从小剂量开始,于月经周期的第5天起,50mg/d,连续5天。可连用3~6个月,75%患者在用药后的3~4月内妊娠。也可先用25mg/d,连续5天,连用3个月无效后再增加剂量和延长用药的时间。也可用50mg,2次/d,连用5~10天等。在1~2周期无效时,可以加至100mg/d,共5天。每天最大剂量国外为200~250mg/d,国内为150mg/d。如果为闭经患者,先用黄体酮产生撤药性阴道出血,随后在出血第5天开始用氯米酚(克罗米酚)。具体方法应耐心摸索有效剂量进行个体化治疗十分重要,停药后5~10天内为易孕期。为了提高排卵率和妊娠率,可和其他药物联合应用。
    氯米酚(克罗米酚)和其他药合用治疗不同情况的无排卵。
    氯米酚(克罗米酚)+绒促性素(HCG):本方法适宜于单用克罗米酚后卵泡发育良好,但不能自发排卵者。方法:月经周期的第5天起,50mg/d,连续5天,停用克罗米酚后第4天起,通过宫颈黏液评分和B超观察,待卵泡成熟时即用绒促性素(HCG) 10000U,共2天,第3天再用5000U。绒促性素(HCG)能促发排卵和维持黄体功能,加用绒促性素(HCG)后排卵疗效提高50%。
    氯米酚(克罗米酚)+雌激素:适用于单用氯米酚(克罗米酚)后宫颈黏液少而稠者。方法:在月经周期的第5天起加服炔雌醇(乙炔雌二醇)0.025~0.05mg/d,连用7~9天,雌激素可改善宫颈黏液,增加受孕机会,但总体疗效并不理想。
    氯米酚(克罗米酚)+皮质激素:来自卵巢或肾上腺的过量雄激素,是造成不排卵的重要原因之一,因此对高雄激素症患者(多毛、粉刺、阴蒂肥大,多囊卵巢综合征等),可于月经周期第5~14天每天用地塞米松0.5mg;或自月经周期第5天起先用泼尼松5mg/d,共5天,然后才用氯米酚(克罗米酚)。也有合并用药者,在月经周期第2天开始用泼尼松5mg/d,共10天,周期第5天起用氯米酚(克罗米酚),妊娠率可达60%。
    氯米酚(克罗米酚)+尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG):具体方法:月经周期的第5天起,氯米酚(克罗米酚)50mg/d,共5天,或100mg/d,共7天,然后尿促性素(HMG)每天肌内注射1~2支(每支含FSH及LH各75U),待卵泡成熟后再用绒促性素(HCG)诱发排卵。此方法排卵率达98%,妊娠率为30%。此法克服了单用尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)诱发排卵引起的卵巢增大,卵巢过度刺激综合征等副作用,也降低了昂贵的尿促性素(HMG)用量。
    氯米酚(克罗米酚)+溴隐亭:适用于高催乳素血症引起的无排卵患者。经溴隐亭治疗仍不排卵者。对于催乳素正常而不排卵的患者,在用氯米酚(克罗米酚)无效时可以用联合治疗,排卵率可达61%。
    B.他莫昔芬:促排卵效果与氯米酚(克罗米酚)相似,有较强的抗雌激素作用,直接作用于垂体和卵泡,诱发排卵。
    适用对象:月经稀发的无排卵患者和对氯米酚(克罗米酚)无反应的患者。可用于黄体功能不足患者。
    方法:月经周期第5天给予19mg,2次/d,5天为1个疗程,连续用6个月。
    治疗效果:排卵率为60%~80%,妊娠率为10%~56%,不增加流产率。
    副作用:月经量减少,粉刺、体重增加、头痛头昏、潮热等。
    C.促性腺激素:垂体促性腺激素(gonadoptropin,Gn)分泌不足时,不能使卵泡成熟排卵,或使用氯米酚(克罗米酚)不能促使垂体增加分泌促性腺激素而达到排卵时,需要使用外源性促性腺激素刺激卵泡生长直至排卵。
    天然促性腺素(Gn)包括促卵泡素(FSH)和促黄体素(LH),是由腺垂体所分泌,支配卵泡发育成熟和排卵。目前已有商用制品尿促性素(HMG)和绒促性素(HCG)代替相应的FSH和LH,有效地调控卵巢的内分泌和生殖功能,再配以快速、可靠的激素测定方法和观察卵泡的超声显像方法,使促性腺激素成分有效的治疗无排卵性不孕症的主要制剂。
    D.人绝经后促性腺激素:人绝经后促性腺激素尿促性素(human menopausal gonadoptropin,HMG)自绝经后妇女尿中提取。国外商品名为Pergonal或Metrodin,国内商品名为高孕乐。国内外尿促性素(HMG)制剂每支都含FSH∶LH=75U∶75U。尿促性素(HMG)和绒促性素(HCG)两者联合使用的称为尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)疗法,与雌-孕激素联合治疗相比,不仅可以诱发月经,重要的是可促使排卵和妊娠。
    适应证:由于促性腺激素起一种替代性治疗作用,适用于缺乏促性腺激素,而靶器官-性腺反应正常的病人,此类药物价格昂贵,应严格选择病例。主要用于下述3类病例。下丘脑-垂体功能衰竭时的替代性治疗,患者血清FSH、LH、E2均低于正常,而PRL值正常。包括Sheehan综合征,垂体瘤手术后和(或)放射治疗垂体部位后,空蝶鞍综合征。下丘脑-垂体功能不全时的刺激性治疗,即血清FSH、LH、PRL、E2值正常,但不排卵,常为Ⅰ度闭经。如多囊卵巢综合征:FSH∶LH=1∶2,LH较多,可以用尿促性素(HMG)。为体外授精-胚胎移植或其他配子移植术准备。血清促性腺激素正常,性腺轴调节和反馈功能正常,用尿促性素(HMG)是想获得较多成熟卵泡,提高妊娠率。
    禁忌证:部分闭经和不排卵患者不宜用促性腺激素治疗,如卵巢早衰、高促乳素血症、伴有卵巢肿瘤者。卵巢对促性腺激素抵抗综合征,部分学者认为可以先用雌激素或GnRH激动剂抑制促性腺激素,再用尿促性素(HMG)-GnRH治疗,偶有成功受孕的病例。
    治疗方案和方法:目前治疗方案有8种单次剂量法尿促性素(HMG)仅用1次,于10天后加用绒促性素(HCG);尿促性素(HMG)、绒促性素(HCG)重叠使用法:先用尿促性素(HMG),在最后3天合并用绒促性素(HCG),停尿促性素(HMG)后用再独用绒促性素(HCG)1~2天;尿促性素(HMG)和绒促性素(HCG)序贯法:用尿促性素(HMG)9~12天后才用绒促性素(HCG) 1~3天;递减或递增法:逐步减少或增加尿促性素(HMG)用量,停药后用绒促性素(HCG);尿促性素(HMG)间断使用法:于周期1,4,8天用尿促性素(HMG),第11天用绒促性素(HCG);单用尿促性素(HMG);氯米芬(克罗米酚)+尿促性素(HMG)联合疗法:先每天用氯米芬(克罗米酚)50~100mg,用5~7天,继用尿促性素(HMG)和绒促性素(HCG);尿促性素(HMG)和溴隐亭复合疗法:引起高催乳素血症病例,用溴隐亭2.5mg,2次/d,无反应者加尿促性素(HMG)。
    由于目前我国多采用尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)序贯疗法。方法:自月经周期第5~6天起用药,开始时尿促性素(HMG) 1支/d,一周后若宫颈黏液评分和B超显示卵泡大小无反应,则改为2支/d,如1周后无效再增为3支/d直至颈黏液评分≥8分和B超显示最大卵泡直径≥18mm时,表示卵泡成熟为止,再改肌注绒促性素(HCG )10000U,共2天,第3天剂量改为5000U。亦有主张第1天用绒促性素(HCG )10000U,第2天用5000U,以诱发排卵和改善黄体功能。如3周后尿促性素(HMG)总量已达42支,卵巢仍无反应,表示卵巢中缺乏卵泡或卵巢对促性腺激素不反应,无需用药。
    治疗效果:国内报道排卵率为99%,妊娠率为50%。
    并发症:①卵巢过度刺激综合征;②多胎妊娠。
    E.绒毛膜促性腺激素:绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadoptropin,HCG)从孕妇尿液中提取的促性腺激素,疗效可靠。
    制剂剂量:每支有500U、1000U、2000U、3000U、5000U、10000U多种。一般认为诱发排卵最低有效剂量为3000U,绒促性素(HCG)3000~5000U诱发排卵后黄体功能不足的发生率达80%,绒促性素(HCG) 10000U既可以诱发排卵,又可以保持黄体功能。国内常用剂量为第1天用绒促性素(HCG )10000U,第2天,绒促性素(HCG )5000U,共15000U,可以诱发排卵,又可以保持黄体功能,可以减少流产率。
    时机:国内多采用宫颈黏液评分≥8分和B超观察卵泡成熟即直径≥18mm时,作为诱发排卵的指征,效果良好。
    单独使用:适用于垂体-卵巢功能失调、多囊卵巢综合征、或高促乳素血症溴隐亭治疗后有月经而无排卵者。卵泡接近成熟时,给予绒促性素(HCG)3000~5000U,每天肌注1次,连用2~3天。
    联合运用:尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)联合治疗,先用尿促性素(HMG)促使卵泡成熟,继而用绒促性素(HCG)诱发排卵;氯米芬(克罗米酚)-绒促性素(HCG)联合,在估计卵泡成熟后加用绒促性素(HCG),模拟LH峰以诱发排卵,用绒促性素(HCG)5000~10000U,1次肌注,也可以2~3天用药;氯米芬(克罗米酚)-尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)联合,自月经周期第5天起用氯米芬(克罗米酚)50~100mg/d,而后相继用尿促性素(HMG)和绒促性素(HCG),此方法优点为节省1/3~1/2的尿促性素(HMG)的用量。
    F.促性腺激素释放激素:促性腺激素释放激素(gonadoptropin releasing hormone,GnRH)以前称黄体生成激素释放激素(LHRH或LRH)近几年又有了长效和强效Gn-RH-激动剂(GnRH-agonist,GnRH-a)提供临床应用。
    主要用于下丘脑性无排卵或闭经。这类病例的特点是:闭经或无排卵1年以上;孕激素试验阴性;第二性征正常或略差;PRL值正常,FSH、LH值低或正常低限水平;对氯米芬(克罗米酚)试验(100~150mg/d,共5天)无反应;垂体兴奋试验阳性。
    此外GnRH亦用于治疗多囊卵巢综合征、Kallman综合征、精神性厌食症等。
    用药方法:单次非脉冲式和脉冲式。
    单次非脉冲式:对卵泡能自然成熟或用尿促性素(HMG)后卵泡成熟的病例,用GnRH 50~100μg肌注或静脉注射,诱发LH峰和排卵。
    脉冲式:现多用微型泵、静脉注射或皮下注射,脉冲频率以60~120min为宜,每次脉冲用药量3.4~20μg,用药后周期排卵率为85%~100%,妊娠率为33%~80%。
    注意事项:①微泵导管埋置时间长,应严格局部消毒,预防感染;②注意调节微泵功能,控制间隔时间和用药量;③测定FSH、LH、E2,了解患者情况,调整用药;④监测卵泡发育,用HCG诱导排卵,指导性交或进行人工授精;⑤了解排卵和黄体功能。
    G.溴隐亭:溴隐亭(bromocriptine,BC或CB154),商品名为排卵得(parlodel),为部分合成的麦角生物碱,主要作用是抑制促乳素分泌,高促乳素血症是引起性腺功能低下的常见原因,在女性内分泌性不孕的20%。
    治疗指征:高促乳素血症伴不孕症,垂体瘤或垂体瘤术后仍有高促乳素血症伴泌乳,伴乳房肿大、囊肿或脓肿形成。
    剂量和用法:溴隐亭2.5mg/片。溴隐亭开始用量为1.25mg,2次/d,饭后服用,无负反应1周后改为2.5mg,2次/d,连续使用。治疗后出现月经、基础体温双相、PRL值下降至正常为有效。
    治疗效果:用药2个月有80%泌乳停止。70%~90%恢复排卵,受孕率达70%~80%。
    副作用:少数患者出现乏力、头昏、恶心、呕吐等,停药1周后自行消失。
    H.糖皮质激素:在妇产科主要用于替代治疗,或者用于高雄激素血症等。
    高雄激素血症:治疗前先作地塞米松试验2~4mg/d,用3~4天,用药后血清睾酮值恢复正常。
    高雄激素性不孕:在氯米芬(克罗米酚)等诱导排卵无效时,加用地塞米松0.5mg,1次/d,连续使用。
    2.无排卵的手术治疗
    (1)卵巢楔形切除术:行卵巢楔形切除术后,85%患者月经变规则,妊娠率为63%,多毛消退率为16%。
适应证:有适当的雌激素水平,用孕激素治疗后有撤药性阴道出血;药物治疗无效;无其他不孕原因,迫切要求生育者。
    (2)经蝶窦显微手术:经蝶窦显微手术(transphenoidal surgery,TSS)是神经外科的一种重要手术,手术范围小,避免开颅,不引起术后脑萎缩和损伤视神经。手术安全,瘢痕小,死亡率低,小于0.27%。
    适应证:各种分泌性微腺瘤,鞍内型或轻度向上生长,伴轻度视交叉障碍;大型PRL、GH腺瘤,用溴隐亭治疗后腺瘤萎缩至鞍内;无分泌型腺瘤,向鞍上生长;垂体卒中但无皮内血肿或蛛网膜下腔出血;视交叉前固定;老年或体弱不能耐受开颅手术。
    3.黄体功能不足的治疗
    方法:自月经周期第5天起氯米芬(克罗米酚)50mg/d,共5天,无效时增加100mg/d,共5天,国内很少超过150mg/d;也可以补充孕酮,在排卵后基础体温上升的第3天起给予黄体酮10mg/d,肌注,共用10天。使用绒促性素(HCG),则用绒促性素(HCG )3000~4000U肌注,每3天1次,共3次。
    如果由于垂体分泌FSH、LH不足引起的黄体功能不足,使用促性腺激素刺激黄体功能比补充孕酮效果好。用绒促性素(HCG)增强黄体功能方法:绒促性素(HCG) 2500U肌注,用药后血孕酮值明显提高;排卵前用尿促性素(HMG),亦可改善黄体功能。
    通常促乳素升高者为中度升高,可以使用小剂量溴隐亭治疗,自月经周期第3~4天开始使用,每天2.5mg,分2次口服,连续用3周;如果连续2周期治疗无效,每天用药量可以增为5mg。
    在妊娠的最初几周,维持妊娠的孕酮主要由妊娠黄体提供,以后逐渐由绒毛的合体细胞所替代,妊娠12周以后孕酮大部分由合体细胞提供,无需再补充。故在确定为妊娠后,可以用黄体酮40mg/d,肌注,持续至妊娠12周为止。亦可以用上述方法给予绒促性素(HCG)刺激黄体功能。
    4.输卵管阻塞的治疗  剖腹手术是输卵管阻塞的首选治疗。显微整形手术比在通常的肉眼观察下手术治疗效果为好。手术治疗适用于年龄在35岁以下的患者;确诊为输卵管结核者,一般不再作整形手术;双侧输卵管积水直径在3cm以上者,术后即使管道通畅,受孕机会极小。
    (1)非手术治疗:是输卵管通而不畅或部分阻塞的首选疗法。
    ①输卵管通液。②理疗:高频理疗中的短波或超短波理疗,有促进血液循环,松解组织粘连,改善局部营养的作用。③中医中药:内服煎剂以清热化湿为主,佐以活血化瘀,理气止痛。方药为金银花15g,连翘5g,赤芍15g,木香12g,桃仁9g,芫胡9g,川楝子9g,再结合辨证加减。每天1剂,连续2周为1疗程。
    (2)手术治疗。
    5.宫腔粘连综合征不孕的治疗
治疗原则:分离粘连,防止创面的再次粘连;促进内膜的及早修复。
    (1)宫腔镜分离粘连:宫腔镜下直视分离粘连后,有73%~92%患者月经恢复。
    (2)药物促进内膜修复:促进子宫内膜修复常用雌激素。雌激素可以促进内膜生长,由于宫腔粘连综合征残留的基底层子宫内膜中所含雌激素受体少,雌激素必须长时间大量使用,如炔雌醇(乙炔雌二醇)0.1mg,1次/d,共用40天,后10天加用甲羟孕酮(安宫黄体酮)10mg,1次/d,停药后等待撤药性阴道出血,而后再重复上述周期治疗。共用3~4个周期,以促进子宫内膜增生,覆盖创面。
    6.子宫肌瘤不孕的治疗
    (1)药物治疗:米非司酮(RU-486)对子宫瘤有良好的治疗作用。
    (2)手术治疗:①经腹子宫肌瘤剔除术;②宫腔镜下子宫肌瘤剔除术;③腹腔镜下肌瘤剔除术;④经阴道子宫肌瘤摘除。
    7.发育异常的处理
    (1)子宫畸形:可在宫腔镜直视下作纵隔矫治手术。
术后妊娠率可高达68%,获得活婴率可高达80%,分娩方式以于妊娠36周后作选择性剖宫产为宜,以防自发性子宫破裂。
    (2)子宫发育不全:轻度子宫发育不全可予小剂量雌激素治疗,亦可用人工周期治疗3个周期或应用假孕治疗等,可促进子宫发育。
    (3)外阴阴道发育畸形:处女膜闭锁切开术。
    8.子宫内膜异位症不孕治疗
    (1)假孕疗法:孕三烯酮(内美通,nemestran,即gestrionone,R-2323)为一种新合成的19去甲睾酮衍生物——三烯睾诺酮。通过抑制垂体促性腺激素,使LH及FSH下降,进一步抑制卵巢功能,导致血内雌激素和孕酮水平下降,同时直接抑制子宫内膜及异位病灶,导致闭经和异位病灶细胞失活和退化。
    用法:月经第1天起每周两次,每次2.5mg,6月为1个疗程。治疗最初几周内偶尔有点滴状出血,必要时加服1片。停药后平均3周月经恢复。
    疗效:Mettler报告治疗6个月后闭经97%,痛经消失95%,病灶消失63%。治疗后随诊2年,宫内妊娠率64%,3年复发率为32%。
    主要的副作用:①男性化表现,痤疮,多毛,体重增加;②因雌激素水平降低引起潮热、乳房变小,神经过敏。
    孕三烯酮(内美通)是孕激素中较好的一种新药,主要用于子宫内膜异位症合并不育患者。因其价格昂贵,副作用较大,目前国内使用较少。在孕激素类药物中,目前认为甲羟孕酮(安宫黄体酮)和孕三烯酮(内美通)对抑制异位内膜病灶及促进妊娠较为理想。
    (2)假绝经治疗:
    ①达那唑(danazol):
    用法:月经第1天开始服用,每天800mg(分4次服用),疗效出现后可逐渐减少,但不少于400mg/d,避免突破出血,至少用药6个月。停药数周后卵巢排卵功能迅速恢复,月经来潮。
    疗效:症状改善为66%~100%,体征改善为51%~94%,术后妊娠率为28%~76%,复发率29%~51%。
    主要的副作用:①男性化表现,痤疮,多毛,体重增加;②因雌激素水平降低引起潮热、乳房变小,神经过敏;③肝损伤,影响肝功能,要保肝治疗。
    达那唑比孕激素疗效快,疗效好,但因副作用大,价格较贵,国内未广泛使用。
    ②促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH agonist,GnRHa):
    用法:200~400μg,2次/d,喷鼻或100μg,1次/d,皮下注射,6个月为1个疗程。
    疗效:症状减轻85%~90%,术后妊娠率为30%~52%。
    主要的副作用:雌激素水平降低引起绝经症状,骨质疏松。
    GnRHa与达那唑比较,骨质疏松明显,无男性化、水肿等,肝功能损伤较少。
    ③棉酚棉酚直接抑制卵巢和子宫内膜,对子宫肌细胞有退化作用,造成假绝经和子宫萎缩。此药对人安全。
    用法:口服醋酸棉酚每天20mg,2月后改为2次/周。8个月为1个疗程。要求妊娠者6个月为1个疗程。
    疗效:近期疗效,闭经62.3%,痛经减轻94.8%,病灶减小91%。治疗后随诊1~3年,痛经减轻76%,病灶减小54%。
    主要的副作用:轻度恶心,食欲下降、潮热、绝经期症状较轻。 香港澳门正版四不像与达那唑疗效相似,副作用小,价廉,适用于子宫内膜异位症合并肌瘤,或腺肌瘤。
    (3)手术治疗:
    ①传统保守手术治疗:保守手术治疗的妊娠率为40%~60%。
    ②腹腔镜手术治疗:腹腔镜下手术治疗在欧美比较流行,多用CO2激光及电凝器,以气化、切割、烧灼等基本方法处理子宫内膜异位症。
    ③介入治疗:B超引导下经皮穿刺,抽取囊液,囊内注射硬化剂来治疗卵巢子宫内膜异位囊肿,是一种有效的治疗方法:方便、安全、价廉、患者痛苦小、所需时间短,易于为患者接受。
    9.多囊卵巢综合征不孕治疗
    (1)氯米芬(克罗米酚):为防止对卵巢过度刺激,治疗从小剂量开始,于月经周期的第5天起,氯米芬(克罗米酚)50mg/d,连续5天。可连用3~6个月,75%患者在用药后的3~4个月内妊娠。也可先用25mg/d,连续5天,连用3个月无效后再增加剂量和延长用药的时间。也可用50mg,2次/d,连用5~10天不等。在1~2周期无效时,可以加至100mg/d,共5天。每天最大剂量为150mg/d。如果为闭经患者,先用黄体酮产生撤药性阴道出血,随后在出血第5天开始用氯米芬(克罗米酚)。具体方法应耐心摸索有效剂量,进行个别化治疗十分重要,停药后5~10天内为易孕期。为了提高排卵率和妊娠率,可和其他药物联合应用。
    使用氯米芬(克罗米酚)后诱发排卵率为76%,妊娠率最低为31%。目前为提高妊娠率主张停用氯米芬(克罗米酚)后加用E 20.05mg/d,共7天,以改善宫颈黏液质量,利于精子穿透,适用于单用氯米芬(克罗米酚)后宫颈黏液少而稠者,但总体疗效并不理想。
    (2)他莫昔芬:促排卵效果与氯米芬(克罗米酚)相似,有较强的抗雌激素作用,直接作用垂体和卵泡,诱发排卵。适用于对氯米芬(克罗米酚)无反应的月经稀发的无排卵患者。月经周期第5天给予10mg,2次/d,5天为1个疗程,无效时改为:10mg,3次/d,连续用5天。一般在停药6~20天后排卵。氯米芬(克罗米酚)和他莫昔芬有停药反跳,用药期间无排卵,停药后3~4个月有排卵或妊娠。
    治疗效果:排卵率为60%~80%,妊娠率为1O%~56%,不增加流产率。
    (3)氯米芬(克罗米酚)+皮质激素:于月经周期第5~14天每天用地塞米松0.5mg;或自月经周期第5天起先用泼尼松5mg/d,共5天,然后才用氯米芬(克罗米酚)。也有合并用药者,在月经周期第2天开始用泼尼松5mg/d,共10天,周期第5天起用氯米芬(克罗米酚),妊娠率可达60%。
    (4)氯米芬(克罗米酚)+绒促性素(HCG):适宜于单用氯米芬(克罗米酚)后卵泡发育良好,但不能自发排卵者。从月经周期的第5天起,氯米芬(克罗米酚)50mg/d连续5天,停氯米芬(克罗米酚)后第4天起,通过宫颈黏液评分和B超观察,待卵泡成熟时即用绒促性素(HCG )10000U,共2天,第3天再用5000U。绒促性素(HCG)能促发排卵和维持黄体功能,加用绒促性素(HCG)后排卵疗效提高50%。
    (5)尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)序贯疗法:自月经周期第5~6天起用药,开始时尿促性素(HMG) 1支/d,一周后若宫颈黏液评分和B超显示卵泡大小无反应,则改为2支/d,如1周后无效再增为3支/d直至颈黏液评分≥8分和B超显示最大卵泡直径≥18mm时,表示卵泡成熟为止,再改肌注绒促性素(HCG)10000U,共2天,第3天剂量改为5000U。亦有主张第1天用绒促性素(HCG)10000U,第2天用5000U,以诱发排卵和改善黄体功能。如3周后尿促性素(HMG)总量已达42支,卵巢仍无反应,表示卵巢中缺乏卵泡或卵巢对促性腺激素不反应,不再用药。
    国内报道排卵率为99%,妊娠率为50%。
    (6)氯米芬(克罗米酚)+尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG):月经周期的第5天起,氯米芬(克罗米酚)50mg/d,共5天,或100mg/d,共7天,然后尿促性素(HMG)每天肌内注射1~2支(每支含FSH及LH各75U),待卵泡成熟后再用绒促性素(HCG)诱发排卵。此方法排卵率达98%,妊娠率为30%。此法克服了单用尿促性素(HMG)-绒促性素(HCG)诱发排卵引起的卵巢增大,卵巢过度刺激综合征等副作用,也降低了昂贵的尿促性素(HMG)用量。
    (7)手术治疗:卵巢楔形切除术。
    迄今为止,全世界已开展了体外受精与胚胎移植、子宫内腔内配子移植、输卵管内配子移植、合子移植、早期胚胎的冷冻技术与冷冻胚移植技术、赠卵技术、代孕母亲、人卵单精子显微受精等一系列新的辅助生育技术。

预后

预后:不育症虽不是致命性疾病,但造成个人痛苦、夫妇感情破裂、家庭不和,是全世界的一个主要的医学和社会问题。解决不孕、不育、推行节育是我国计划生育和人口控制政策中不可分割的两个方面,应当引起足够的重视。

预防

预防:做好婚前检查,进行性生活和受孕知识教育,消除精神因素。戒除嗜酒及吸烟的习惯,矫正营养不良状况,检查及治疗其他内分泌性疾病等均有利于提高受孕机会。

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